Методы оценки пенентрантности патогенных мутаций митохондриального генома.

Кто хоть раз сталкивался с цитологией, тот знает, что дезоксирибонуклеиновая кислота находится не только в ядре, но и в митохондриях клетки. Несмотря на то, что объем мтДНК незначительный, в жизни всего организма, как оказалось, она играет очень важную роль. Геном митохондрии, также как и геном ядра подвержен патогенным мутациям. Их действие на организм может варьировать от летальных патологий до нейродегенеративных заболеваний позднего возраста. В последние годы доказано, что наследственные заболевания человека могут быть связаны именно с мутациями мтДНК.

Так, при экспрессии мутаций нарушается процесс окислительного фосфорелирования. Это приводит к нарушению метаболизма в некоторых тканях и органах, и как следствие, к заболеваниям. Высокая зависимость нейронов головного мозга, зрительных нервов, сердечной и скелетных мышц, а также эндокринных органов от системы синтеза АТФ объясняет их преимущественное поражение при проявлении патогенных мутаций мтДНК. Характерным признаком митохондриальной патологии, известным с самых ранних исследований, является неполная пенентрантность, то есть частота фенотипического проявления, которая обнаруживает значительные вариации как между семьями, так и меж поколениями в пределах одной родословной. В свою очередь, факторы, предопределяющие такого рода пределы изменчивости, могут иметь как генетическую, так и средовую природу. Здесь их идентификация весьма затруднена.

Причем, эти заболевания обычно характеризуются не величиной частоты фенотипического проявления, а ее функцией, которая с возрастом стремится к своему максимальному значению. Особый интерес представляет точка максимума, так как она позволяет охарактеризовать частоту заболеваний у лиц с патогенной мутацией, при условии, что они достигли фенотипической экспрессии. Проще всего оценить эту величину, ограничив выборки лишь теми индивидами, возраст которых заведомо превышает максимальный возраст манифестации заболевания, и оценка верхнего предела будет соответственно равна доле больных в исследуемой выборке. А так как митохондриальные заболевания являются относительно редкими, то формирование выборки, состоящей из лиц старше возраста манифестации – часто неразрешимая задача. Следовательно, собирают все возраста, но чтобы не получилось смешанной оценки пенентрантности, учитывают возрастные характеристики выборки.

Функция частоты фенотипического проявления может быть описана с помощью математического выражения:

w(t)=w(exp (b+at)/1+ exp (b+at))

Где w – максимальное значение пенентрантности, равное верхнему пределу функции, t - возраст обследования, a и b - коэффициенты возрастной зависимости.

А при неполной частоте фенотипического проявления среди потомков по материнской линии будут как больные (x=1), так и здоровые (x=0) индивиды.

Обозначив число больных через N₁, а число здоровых – N₀ получим функцию правдоподобия:

Lh=П p (x=0½g, t_i) П p (x=0½g, t_j),

где p (x=0½g, t) – вероятность фенотипа x у индивида возраста t, имеющего генотип g.

Для больных индивидов вероятность правдоподобия будет:

P (x=1½g, t) =wg (exp (b+at)/1+ exp (b+at))

Для здоровых она равна:

P (x=0½g, t) =1-wg (exp (b+at)/1+ exp (b+at))

Если есть информация о возрасте болезни, то:

P (x=1½g, T) =w g a (exp (b+aT)/(1+ exp (b+aT) ²)),

где w_g – оценка пенентрантности

Но если число больных в выборке невелико, то коэффициент возрастной зависимости оказывается грубым. Следовательно, ученые предполагают получить оценки параметров a и b, используя объединенные выборки, предполагая, что болезнь характеризуется единой для всех возрастной динамикой манифестации (проявления). Для этого формируют выборку, состоящую только из больных, и фиксируют возраст возникновения заболевания:

P(x=1½g,T) =a (exp (b+aT)/(1+ exp (b+aT)²))

Эта оценка получается методом максимума правдоподобия.

Для демонстрации эффективности предложенного метода новосибирскими учеными была произведена оценка пенентрантности одной из патогенных мутаций митохондриального генома, а именно зрительной атрофии Лебера.

В результате проведенных исследований, частота фенотипического проявления оказалась равной оценке пенентрантности, полученной с помощью редукционной выработки.

Таким образом, этот метод универсален для определения частоты фенотипического проявления мутаций митохондриального генома, приводящих к заболеваниям, которые проявляются в широком возрастном диапазоне.

При подготовке статьи использовалась следующая литература:

1. Журнал “Генетика”, №7/2002, издательство “Наука”

Машковский Антон

Обсудить на форуме